Ερμηνεία πρόωρων γεννήσεων

Οι μοριακές αλλαγές που ενεργοποιούν τη μήτρα για να αρχίσουν οι συσπάσεις στην αρχή του τοκετού, έχουν μελετηθεί με κάθε λεπτομέρεια. Η έρευνα θα μπορούσε τελικά να βοηθήσει στο σχεδιασμό θεραπειών για την πρόληψη των πρόωρων γεννήσεων, σημαντική αιτία παιδικής θνησιμότητας και αναπηρίας στις ανεπτυγμένες χώρες. Λίγες είναι οι...

αποτελεσματικές θεραπείες που εμποδίζουν τον πρόωρες ωδίνες της γέννας, ίσως εν μέρει επειδή ο μοριακός μηχανισμός που κρύβεται πίσω από την έναρξη των συστολών είχε παραμείνει ασαφής - μέχρι τώρα. Ερευνητές στο πανεπιστήμιο του Τέξας (University of Texas Southwestern Medical Center) στο Ντάλας, με επικεφαλής τη βιοχημικό Carole Mendelson, ανέλυσαν τις αλλαγές στην έκφραση διαφόρων γονιδίων των τοιχωμάτων της μήτρας του ποντικού, όταν αρχίζουν οι συσπάσεις ("miR-200 family and targets, ZEB1 and ZEB2, modulate uterine quiescence and contractility during pregnancy and labor", επιστημονική επιθεώρηση PNAS).

Η ορμόνη προγεστερόνη είναι γνωστό πως διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην πρόκληση τον πόνων της γέννας τόσο στα ποντίκια όσο και στον άνθρωπο. Στα ποντίκια, το επίπεδο της προγεστερόνης παραμένει υψηλό κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και καθώς πέφτει αρχίζουν οι συσπάσεις. Ωστόσο, στις έγκυες γυναίκες, τα επίπεδα της προγεστερόνης παραμένουν τα ίδια και επιπλέον η ευαισθησία των υποδοχέων προγεστερόνης μειώνεται - μια αλλαγή που ουσιαστικά σημαίνει πως το επίπεδο των κυκλοφορούντων μορίων προγεστερόνης μειώνεται, προκαλώντας την έναρξη των συσπάσεων. Και στα δύο είδη, η μείωση της προγεστερόνης οδηγεί σε αλλαγές στην έκφραση μικροσκοπικών τμημάτων RNA, που ονομάζονται microRNAs (miRNAs). Η Mendelson και η ερευνητική της ομάδα έχουν διαπιστώσει ότι τα επίπεδα μίας ομάδας miRNAs, που ονομάζεται οικογένεια miR-200, αυξάνει σημαντικά κατά το τέλος της εγκυμοσύνης και στον τοκετό. Εξετάζοντας τα επίπεδα έκφρασης γονιδίων σε δείγματα μήτρας ποντικιού, η ερευνητική ομάδα ανακάλυψε μια περίπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ αυτών των miRNAs και δύο γονιδίων που ονομάζονται ZEB1 και ZEB2.

Τα δύο γονίδια είναι ευαίσθητα στην προγεστερόνη, και επομένως είναι ενεργά κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, όταν τα επίπεδα της ορμόνης είναι υψηλά. Αμφότερες οι ZEB1 και ZEB2 πρωτεΐνες καταστέλλουν άλλα γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που συμμετέχουν στη σύσπαση των μυών και στις ωδίνες της γέννας, όπως ο υποδοχέας της οκυτοκίνης και η κοννεξίνη-43. Η ZEB1 πρωτεΐνη καταστέλλει επιπλέον την παραγωγή μορίων miR-200. Όταν τα επίπεδα προγεστερόνης πέφτουν πριν τον τοκετό, το επίπεδο των ZEB1 μειώνεται επίσης. Αυτό οδηγεί σε αύξηση των μορίων miR-200, τα οποία καταστέλλουν τόσο τη ZEB1 όσο και την ZEB2, καθώς και με τη σειρά τους προωθούν την περαιτέρω έκφραση των miRNAs. Αυτό σημαίνει ότι υπάρχουν ανεπαρκείς ποσότητες ZEB1 και ZEB2 για να καταστείλουν τα γονίδια του υποδοχέα της οκυτοκίνης και της κοννεξίνης-43 που συνδέονται με τις συστολές, με αποτέλεσμα τα γονίδια αυτά να υπερεκφράζονται και να ξεκινά ο τοκετός.

«Υπάρχει μια διπλή αρνητική αλληλεπίδραση», λέει η Mendelson. Για να εξασφαλιστεί ότι αυτό που οι ερευνητές είδαν στον ιστό του ποντικού συμβαίνει επίσης και στον άνθρωπο, εξέτασαν την έκφραση του γονιδίου σε καλλιέργειες ανθρώπινων κυττάρων από το τοίχωμα της μήτρας. «Η συγκεκριμένη οικογένεια miRNAs είναι πολύ συντηρημένη μεταξύ των ποντικών και των ανθρώπων και ο μηχανισμός φαίνεται να είναι επίσης συντηρημένος», εξηγεί η Mendelson. Και συνεχίζει: «πολλές γυναίκες πηγαίνουν σε πρόωρες ωδίνες τοκετού λόγω μίας βακτηριακής λοίμωξης που οδηγεί σε φλεγμονή, η οποία μπορεί να προκαλέσει ωδίνες γέννας. Οι ωδίνες μοιάζουν με τη φλεγμονώδη αντίδραση του σώματος, στην οποία ξένο υλικό αποβάλλεται από το σώμα».

Η ερευνητική ομάδα στη συνέχεια χρησιμοποίησε δύο μοντέλα ποντικιών πρόωρου τοκετού, για να ερευνήσει αν συμβαίνουν οι ίδιες αλλαγές στα miRNAs και τις ZEB1/2. Το ένα μοντέλο αφορά χορήγηση ορμονών, σε κυοφορούντα ποντίκια, που επάγουν τις ωδίνες και στο άλλο προκαλείται μια φλεγμονώδης αντίδραση σε ποντίκια εκθέτοντας τους ιστούς σε λιποπολυσακχαριτικές τοξίνες που φυσιολογικά βρίσκονται στα βακτηριακά κυτταρικά τοιχώματα. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι και στα δύο μοντέλα, τα επίπεδα των miRNAs, ZEB1/2 και των σχετιζόμενων με τις συσπάσεις γονιδίων ακολούθησαν το ίδιο πρότυπο όπως και στα πειράματα ανάλυσης - έκφρασης. «Πιστεύουμε ότι αυτό είναι το ίδιο μονοπάτι που λειτουργεί στον πρόωρο τοκετό», λέει η Mendelson. Η Mendelson λέει ότι πήρε αρκετό καιρό για να προσδιοριστεί ο μηχανισμός για τις ωδίνες του τοκετού, εν μέρει διότι οι ερευνητές έψαχναν για πιο προφανείς και συγκεκριμένους στόχους. «Το ZEB εκφράζεται σε διαφορετικούς κυτταρικούς τύπους. Δεν είναι κάτι που κανονικά κάποιος θα θεωρούσε πως συνδεόταν με την εγκυμοσύνη και τον τοκετό, με αποτέλεσμα κανείς να μην είχε δώσει σημασία την πρέπουσα σημασία».

«Γνωρίζαμε ήδη ότι η φλεγμονή ήταν ένας μηχανισμός για πρόωρο τοκετό, αλλά η έρευνα αυτή προσθέτει ένα ακόμη κομμάτι στο παζλ για το πώς η φλεγμονή μπορεί να τον προκαλέσει», λέει ο Phillip Bennett, κλινικός καθηγητής στο Τμήμα Χειρουργικής Επέμβασης και Καρκίνου στο Imperial College του Λονδίνου (Department of Surgery and Cancer at Imperial College London). Με λίγες διαθέσιμες θεραπείες για την πρόληψη του πρόωρου τοκετού, ο Bennett, λέει πως «μια θεραπεία που μπλοκάρει το σήμα είναι το ιερό δισκοπότηρο της έρευνας των πρόωρων τοκετών. Αυτή η μελέτη οδηγεί στο συμπέρασμα ότι μία αντι-φλεγμονώδη προσέγγιση θα μπορούσε να ανακόψει αυτές τις συγκεκριμένες οδούς», λέει ο Bennett. Η Mendelson πιστεύει ότι μπορεί να είναι εφικτές, θεραπείες που βασίζονται στην καταστολή των σχετικών miRNAs. Όπως εξηγεί, «σε τελική ανάλυση η ερευνητική μας ομάδα σχεδιάζει να εξετάσει τους ανταγωνιστές του miRNA που παρεμβαίνουν στην miRNA δράση στα ποντίκια. Αυτό είναι το επόμενο ερευνητικό πεδίο για εμάς», καταλήγει